復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近日傳出消息：該院大腸外一科徐燁教授聯(lián)合精準(zhǔn)腫瘤中心胡欣教授，成功繪制出迄今國(guó)內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌基因組變異圖譜，揭示了中國(guó)人群結(jié)直腸癌基因組變異特征，并鑒定出其中可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌靶向治療和免疫治療療效的基因組標(biāo)志物，為結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化拓寬了思路。相關(guān)研究成果刊于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《胃腸病學(xué)》。

結(jié)直腸癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)居民生命健康的惡性疾病。隨著居民生活方式的變化和健康篩查意識(shí)的提升，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)越來越多。徐燁說，高化療耐受、高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍是阻礙結(jié)直腸癌患者獲得長(zhǎng)期生存的瓶頸，約20-25%的患者在初診時(shí)即伴隨轉(zhuǎn)移，另有30%的i-iii期和65%的iv期患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或二次轉(zhuǎn)移。

由于結(jié)直腸癌復(fù)雜的分子發(fā)病機(jī)制，致使其具有高度的腫瘤異質(zhì)性。尋找結(jié)直腸癌個(gè)體化腫瘤靶標(biāo)，探索精準(zhǔn)治療具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

(資料圖)

記者了解到，目前以分子免疫治療、靶向治療等治療方式為代表的精準(zhǔn)策略已經(jīng)在結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域廣泛開展。然而，當(dāng)前相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)和治療指南絕大多數(shù)參考人群為西方群體，基于中國(guó)人群的結(jié)直腸癌基因組變異特征圖譜處于空白。

徐燁教授聯(lián)合胡欣教授開展基于中國(guó)人群的大規(guī)模結(jié)直腸癌特異性多基因檢測(cè)隊(duì)列研究。研究基于中國(guó)人群結(jié)直腸腫瘤前瞻性隊(duì)列，納入869例結(jié)直腸癌患者，其中包括586例早期、283例晚期結(jié)直腸癌。團(tuán)隊(duì)利用887基因panel測(cè)序，繪制體系和胚系變異圖譜，描述了中國(guó)人群結(jié)直腸癌臨床病理和基因組變異特征。據(jù)悉，這也是迄今國(guó)內(nèi)最大規(guī)模的結(jié)直腸癌前瞻性靶向測(cè)序平臺(tái)和臨床樣本隊(duì)列。

基因圖譜顯示：結(jié)直腸癌體系變異方面，突變頻率前三位分別為tp53（72%）、apc（63%）和kras（42%），癌癥信號(hào)通路突變圖譜與高加索人群相比差異較大，呈現(xiàn)出中國(guó)結(jié)直腸癌患者群體的獨(dú)有特征。

胚系變異方面，4.6%的患者攜帶dna損傷修復(fù)通路相關(guān)的明確致病或可能致病性胚系突變，其中27.5%易感基因攜帶者發(fā)生因雜合性缺失或雙等位基因變異導(dǎo)致的“二次打擊”事件。

研究結(jié)果還表明，braf和rbm10單基因驅(qū)動(dòng)突變是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌較短無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rbm10表達(dá)缺失促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移并抑制凋亡。胡欣說，“這可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的誘因之一?！?/p>

整個(gè)研究中，基因組變異互作網(wǎng)絡(luò)分析共獲得65個(gè)共現(xiàn)和106個(gè)互斥潛在功能依賴性事件，其中kras/amer1和kras/apc共現(xiàn)突變可加速藥物代謝，導(dǎo)致化療敏感性較差，臨床獲益有限。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合基因組標(biāo)志物可優(yōu)化免疫治療療效預(yù)測(cè)，且這種預(yù)測(cè)在本中心免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療隊(duì)列中得到驗(yàn)證。徐燁說，這一發(fā)現(xiàn)提示可以據(jù)此優(yōu)化預(yù)測(cè)免疫治療療效的基因組標(biāo)志物，更精準(zhǔn)識(shí)別獲益人群，為廣大結(jié)直腸癌患者的精準(zhǔn)診療提供新希望。

論文的共同第一作者為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院國(guó)琳瑋博士、王云錦博士和楊聞簫碩士。

本文作者：顧泳